Важную роль в этих возрастных процессах играет гормон жировой ткани
лептин и зависящая от него
АМР-активируемая протеинкиназа (АМРК). Лептин – это основной гормон жировой ткани, с помощью которого происходит регуляция жировых запасов в организме. При помощи АМРК лептин способствует метаболизму жирных кислот в клетках, регулируя уровень их β-окисления. При недостатке энергетических запасов в виде жиров уровень лептина начинает падать, что путём сложных механизмов обратной связи через гипоталамическую систему вызывает чувство голода. Соответственно, когда энергетического субстрата имеется в достаточном количестве, уровень лептина растёт, что приводит к чувству насыщения и к повышению окисления жирных кислот в митохондриях. Как только энергетических запасов становится существенно больше, чем это нужно для нормального существования человека (как это часто бывает при малоподвижности и старении), лептин теряет свои регулирующие свойства и возникает лептинорезистентность. Установлено, что имеется критическая отметка уровня лептина, составляющая 30 нг/мл, после достижения которой его действие на лептинзависимые участки мозга прекращается. Гипоталамус перестаёт получать и посылать сигналы, регулирующие аппетит, и уровень жирных кислот, окисление которых из-за резистентности к лептину уменьшается, начинает показывать неуклонный рост.
Эта возрастная резистентность к лептину всегда соседствует с ещё одной возрастной резистентностью, к другому регуляторному гормону, инсулину. Скорее всего, они возникают практически одновременно, так как регулируют одни и те же метаболические пути – пути запасания и расходования энергии и очень тесно связаны между собой.
...
Закрепившись на какое-то продолжительное время, инсулино-лептиновая резистентность вызывает стабильное повышение уровня жирных кислот (ЖК) и накопление их в нежировых тканях – в печени, скелетных и сердечных мышцах, поджелудочной железе, тимусе. Все эти органы и ткани оказываются очень уязвимыми и, по сути дела, беззащитными перед негативным воздействием избытка ЖК. Этот избыток приводит к парадоксальной ситуации: на фоне имеющегося большого (а иногда – и огромного) запаса энергетических субстратов (ЖК и глюкозы) клетки организма находятся на постоянном энергетическом «голодном» пайке, так как нарушается синтез энергетического носителя в клетках,
аденозинтрифосфата (АТФ). Это нарушение синтеза АТФ, вызванное переизбытком жирных кислот, сегодня является твёрдо установленным фактом. Всё дело в том, что ЖК являются мощными факторами, инициирующими процесс разобщения окисления от фосфорилирования. И вот как это происходит. Всем хорошо известно, что полные люди легко переносят холод, гораздо лучше, чем противоположное климатическое явление – жару. Легко справляться с холодом им помогает жирозависимый механизм разобщения окисления и фосфорилирования, который является нормальным физиологическим процессом, призванным не дать организму замёрзнуть. Как только температура окружающей среды понижается, происходит активация фермента под названием
липаза, которая расщепляет имеющиеся в организме жировые запасы. Так начинается
липолиз – высвобождение жирных кислот из жировых отложений. Жирные кислоты устремляются в кровь и начинают накапливаться в митохондриальной мембране. Такое накопление приводит к тому, что процесс окисления и фосфорилирования разобщается: жирные кислоты делают митохондриальную мембрану негерметичной и проницаемой, как решето. Из-за этого протонный потенциал, который нужен для синтеза АТФ, не может накопиться внутри митохондрий, а весь рассеивается, превращаясь в тепло.
...
Когда запасов жиров в организме становится значительно больше, чем это предусмотрено природой, всё переворачивается с ног на голову, и полезный адаптивный механизм терморегуляции становится постоянным фактором возникновения дефицита энергии из-за снижения синтеза АТР. А всё потому, что в клетках жировой ткани, адипоцитах, из-за их резистентности к инсулину усиливается тот самый липолиз, в нормальных условиях подавляемый инсулином, в следствие чего происходит постоянное высвобождение жирных кислот из жировых запасов. А это, в свою очередь, ведёт к тому, что они будут накапливаться во внутренней митохондриальной мембране, постоянно разобщая окисление и фосфорилирование. Возникнет характерное для пожилого возраста состояние – дисфункция митохондрий. Это подтверждают исследования скелетных и сердечных мышц пожилых или тучных людей, для которых характерно большое снижение функции митохондрий, а также нарушение их биогенеза. Так, в своих исследованиях японский учёный Т. Озава показал, что дефицит нормальных митохондрий в тканях сердца пожилых людей может доходить до 90%. Основными причинами, которые формируют дисфункцию митохондрий являются: а) перегрузка дыхательной цепи электронами в условиях гипоксии; б) снижение активности цитохромоксидазы и Mn-супероксиддисмутазы (как следствие, увеличение продукции супероксидного радикала дыхательными комплексами); в) истощение митохондриального пула восстановленного глутатиона (как следствие, снижение способности ключевых митохондриальных ферментов противостоять окислительным повреждениям).
...
И ещё одним возрастным патогенным фактором, негативно влияющим на синтез АТР, выступает холестерин: накапливаясь с возрастом в мембранах эритроцитов, он уплотняет её и затрудняет проникновение кислорода, чем ослабляет основную, кислородонесущую функцию эритроцитов. Повышение содержания в эритроцитах гликозилированного гемоглобина, наблюдаемое с возрастом, также негативно сказывается на переносе ими кислорода. Как справедливо заметил академик Ю. А. Владимиров, для развития патологических процессов в организме характерно образование «порочных кругов» (а также цепных реакций), когда одно возникшее нарушение приводит к возникновению другого, которое, в свою очередь, начинает усиливать и усугублять первое, порождая всё новые и новые отклонения. Так же происходит и в случае с возрастной дисфункцией митохондрий: возникнув на фоне избыточного накопления жирных кислот и холестерина, такая дисфункция в свою очередь приводит к усилению окислительного стресса и ещё большему накоплению жирных кислот, так как нарушается их нормальное окисление.
Социальные закладки