Вид для печати
OM ответили про свой ежевик
Attached please find a specification sheet and a Certificate of Analysis (CoA) from a recent production lot of our Certified 100% Organic Mushroom Mycelial Biomass Powder with fruit bodies. All of our mushroom powders are Product of USA (California), Certified 100% Organic, Non-GMO Project verified, Gluten free, Allergen free and Vegan.
Доки:
https://drive.google.com/open?id=1fw...wTxDEYr5XxvOoG
https://drive.google.com/open?id=1W7...B4Fqs5g5yw4GMz
Решил попробовать из интереса каберголин, 0.25 мг как рекомендуется - вообще ничего, ни лучше ни хуже не стало. Обычный пролактин мой почти на верхней границе - 350, может нужна дозировка больше или прием чаще раза в месяц
w1zzah, спокойно доведите дозу до 0.5. И прислушайтесь к ощущениям на фоновом уровне. Должно появиться восприятие мира на радостном уровне.
обычно каберголин принимается куда больше и чаще.
я предполагая, что мои самоэксперименты могут быть повторены, ограничился минимальной дозировкой 1 раз за период полного клиренса.
В случае нежелательных явлений (как были, например, у Д.С,) это неплохой вариант начала. При учете действия таблетки 2-4 недели)
терапевтическая доза - от 0,5 мг в неделю и ей "играют", повышают, потом понижают, например.
недогон всегда лучше перегона)))
Не хочу быть врачом.Цитата:
Сообщение от Scandinavia
Карьерно это будет катастрофой, как мне кажется)
Мне нравится медицина и наука, я буду лучше искать другие возможные форматы самовыражения.
смотрите, может для статьи по онко пригодится, хотя это не иммунология, а так - обзорЦитата:
Сообщение от vladimirfo
http://www.drperlmutter.com/wp-content/uploads/2017/06/Carbohydrates-cancer.pdf
А витамин D в какой дозировке посоветуете принимать?
TAU, зависит от пола, возраста, веса, уровня текущего витамина D, географии проживания, желаемого уровня витамина D.
5000 будет минимальным начальным уровнем, скорее всего.
Эффект будет, но запаса еще вагон с маленькой тележкой.
Владимир,я как всегда Вам что-то хочу показать)))
да и всем может будет интересно, исследование где говорится что кетоз и показатели крови были лучше при преобладании ПНЖК в рационе над НК
https://academic.oup.com/jcem/article/89/4/1641/2844241
Ketogenic diets (KDs) are used for treatment of refractory epilepsy and metabolic disorders. The classic saturated fatty acid-enriched (SAT) KD has a fat:carbohydrate plus protein ratio of 4:1, in which the predominant fats are saturated. We hypothesized that a polyunsaturated fat-enriched (POLY) KD would induce a similar degree of ketosis with less detrimental effects on carbohydrate and lipid metabolism. Twenty healthy adults were randomized to two different weight-maintaining KDs for 5 d. Diets were 70% fat, 15% carbohydrate, and 15% protein. The fat contents were 60 or 15% saturated, 15 or 60% polyunsaturated, and 25% monounsaturated for SAT and POLY, respectively. Changes in serum β-hydroxybutyrate, insulin sensitivity (SI), and lipid profiles were measured. Mean circulating β-hydroxybutyrate levels increased 8.4 mg/dl in the POLY group (P = 0.0004), compared with 3.1 mg/dl in the SAT group (P = 0.07). SI increased significantly in the POLY group (P = 0.02), whereas total and low-density lipoprotein cholesterol increased significantly in the SAT group (both P = 0.002). These data demonstrate that a short-term POLY KD induces a greater level of ketosis and improves SI, without adversely affecting total and low-density lipoprotein cholesterol, compared with a traditional SAT KD. Thus, a POLY KD may be superior to a classical SAT KD for chronic administration.
_________________
если я не правилньо поняла статью, то поправьте:smile:
Спасибо, интересная бумага могла бы быть.
https://academic.oup.com/view-large/61561815
У нас в каждой из групп 10 человек.
Каждая из которых в кето сидела всего 5 дней!
если мы в этой же таблице увидел P value, то там почти нигде нет p < 0,05
То есть о статистической значимости увиденного в результате говорить нельзя.
Я уже не говорю про научный пуризм, когда хорошим тоном считается p value не 0,05 а 0,005.
Это пилотное исследование.
У ребят интересное направление мысли, но:
- всего 5 дней диеты (только в кето вошли);
- всего 21 человек в исследовании (ниже 25 не считается клинически значимым в большинстве случаев);
- маркеры метаболического здоровья они в тексте не обосновали должным образом.
На основе этого нельзя делать никаких выводов. Только о том, как ребята пишут исследования.
да, Вы правы, не нашла ничего на эту же тему более качественного, а было бы интересно посмотреть на результаты кето на разных типах жиров.Цитата:
Сообщение от vladimirfo
Чрезвычайно много хаотично собранной информации про сартаны и продление жизни.
Сартаны — возможно сильнейший геропротектор — Остановить старение человека
я тут накалякала примерный сокращенный процесс запуска кетогенеза (для себя), у кого есть замечания - прошу исправить
Метаболизм кетогенной диеты
- В обычных условиях глицерин, некоторые аминокислоты и моносахариды превращаются в пируват в цитоплазме клетки
- Далее пируват попадает в митохондрию, где превращается в ацетил – КоА (жирные кислоты в результате бета-оксиления и некоторые аминокислоты сразщу превращаются в А-КоА минуя стадию пирувата) с помощью ПДК.
- А-КоА и оксалоацетат, связываясь, запускают цикл Кребса ( в митохондриях)
- Источник синтеза оксалоацетата – глюкоза (пируват)
- В условиях дефицита глюкозы, организм синтезирует глюкозу из оксалоацетата в реакциях глюконеогенеза, т.о. оксалоацетат не может войти в цикл кребса.
- Низкий уровень инсулина и высокий уровень гормона глюкагон стимулируют липолиз (расщепление депонированных жиров) – появляется избыток Ацетил-КоА
- Избыток образовавшегося А-КоА тормозит образование цитратсинтазы, которая конденсирует оксалоацетат и А-Коа в цитрат для цикла Кребса, тогда А-КоА направляется в печень, где расщепляется с образованием кетоновых тел- кетогенез
*А-Коа двухвалентный фрагмент неполностью окисленных углеродных скелетов пирувата, некоторых аминокислот и жирных кислот. Превращение которого происходит с помощью ПДК в ходе окислительного декарбоксилирования (удаление СО2 и добавление ацетильной группы). В этом процессе учавствуют ко-ферменты (витамины) В1, В2, РР, липоливая и пантоеновая к-та
* повышение НАД+ стимулирует оксил.декарбокс. пирувата,а повышение ур-ня АТФ и НАДН снижает обр-ие ацетил-Коа из пирувата.
Добрый день!
Пролистал книжку Джозеф Меркола «Кето-диета. Революционная система питания, которая поможет похудеть и «научит» ваш организм превращать жиры в энергию».
Новое для меня: 1.вред железа, рекомендует контролировать ферритин. 2. Рекомендует еще более ограничивать белки.
Что думает сообщество по этому поводу?
Меркола - "сектант", он занимает одну позицию и атакует другую.
Например, бобовые. С их антинутриентами, которые уничтожаются вымачиваем и готовкой.
Недавно разбирали тут его очень дорогой витамин Д3.
Ферритин при этом контролировать нужно, особенно при аутоиммунных заболеваниях.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18300583
Когда я со своим HLAB27+ лежал на профилактике (лет 5 назад) в стационаре - у меня ферритин как маркер воспаления ревматолог смотрел)
Мутная книга.Цитата:
Сообщение от Олег001
Не советую тратить на неё время.
Владимир, Д.С. что посоветуете по биохимии для самоподготовки перед ВУЗом, Ленинджер или Северин или что-то другое? Ленинджер не сильно устарел? Что-то более простое, т.к. на первом курсе у нас она будет ,но хотелось бы уже что-то знать
Цитата:
Сообщение от Д.С.
Дмитрий, добрый день, подскажите пожалуйста, почему Вы удалили мою статью в группе кетогенная диета в ФБ? Вы написали что там много ошибок, можете указать каких? в каком пункте?
я имею в виду эту
Метаболизм кетогенной диеты
1. В обычных условиях гилцерин, некоторые аминокислоты и моносахариды превращаются в пируват в цитоплазме клетки
2. Далее пируват попадает в митохондрию, где превращается в ацетил – КоА (жирные кислоты в результате бета-оксиления и некоторые аминокислоты сразщу превращаются в А-КоА минуя стадию пирувата) с помощью ПДК.
3. А-КоА и оксалоацетат, связываясь, запускают цикл Кребса ( в митохондриях)
4. Источник синтеза оксалоацетата – глюкоза (пируват)
5. В условиях дефицита глюкозы, организм синтезирует глюкозу из оксалоацетата в реакциях глюконеогенеза, т.о. оксалоацетат не может войти в цикл кребса.
6. Низкий уровень инсулина и высокий уровень гормона глюкагон стимулируют липолиз (расщепление депонированных жиров) – появляется избыток Ацетил-КоА
7. Избыток образовавшегося А-КоА тормозит образование цитратсинтазы, которая конденсирует оксалоацетат и А-Коа в цитрат для цикла Кребса, тогда А-КоА направляется в печень, где расщепляется с образованием кетоновых тел- кетогенез
*А-Коа двухвалентный фрагмент неполностью окисленных углеродных скелетов пирувата, некоторых аминокислот и жирных кислот. Превращение которого происходит с помощью ПДК в ходе окислительного декарбоксилирования (удаление СО2 и добавление ацетильной группы). В этом процессе учавствуют ко-ферменты (витамины) В1, В2, РР, липоливая и пантоеновая к-та
* повышение НАД+ стимулирует оксил.декарбокс. пирувата,а повышение ур-ня АТФ и НАДН снижает обр-ие ацетил-Коа из пирувата.
Какой сюрприз сразу дважды:
- Дмитрий - модератор или админ кето-группы;
- Скандинавия есть на ФБ.
https://www.facebook.com/vladimir.fokin.798 - я тоже есть на ФБ.
Добавляйтесь, с кем еще не подружился на ФБ.
добавилась!Цитата:
Сообщение от vladimirfo
упс, надеюсь это не был секретЦитата:
Сообщение от vladimirfo
Scandinavia, я напишу об этом позже.
При ознакомления получилось, что слишком много нужно корректировать. И поэтому проще написать заново.
Но, впрочем, это может быть и из-за нашего разного способа мышления. Но там есть неверные утверждения .
Хотя, конечно же, это будет исключительно моя точка зрения.
давайте разбираться,т..к я писала строго по учебнику, отбрасывая тонкости и выделяя основные этапыЦитата:
Сообщение от Д.С.
Какой учебник.Цитата:
Сообщение от Scandinavia
Давай, я его посмотрю.
я себе абзацев понакопировала... так а что не правильно, ок, 4 пункт можно убрать это лишнее, а остальное?Цитата:
Сообщение от Д.С.
в общем исправила, так лучше?
Метаболизм кетогенной диеты
- В обычных условиях гилцерин, некоторые аминокислоты и моносахариды превращаются в пируват в цитоплазме клетки
- Далее пируват попадает в митохондрию, где превращается в ацетил – КоА (жирные кислоты в результате бета-оксиления и некоторые аминокислоты сразщу превращаются в А-КоА минуя стадию пирувата) с помощью ПДК.
- А-КоА и оксалоацетат, связываясь, запускают цикл Кребса ( в митохондриях)
- В условиях дефицита глюкозы, организм синтезирует глюкозу из оксалоацетата в реакциях глюконеогенеза, в результате чего ацетил-КоА не может вступить в цикл Кребса. И тогда активируются процессы превращения ацетил-КоА в кетоновые тела, которые затем используются в качестве «топлива».
- Низкий уровень глюкозы, как следствие инсулина и высокий уровень гормона глюкагон стимулируют липолиз (расщепление депонированных жиров) – появляется избыток Ацетил-КоА
- Так же избыток образовавшегося А-КоА тормозит образование цитратсинтазы, которая конденсирует оксалоацетат и А-Коа в цитрат для цикла Кребса, тогда А-КоА метаболизируется в печени с образованием кетоновых тел- кетогенез, который служит энергетическими субстратом клеток.
*А-Коа двухвалентный фрагмент неполностью окисленных углеродных скелетов пирувата, некоторых аминокислот и жирных кислот. Превращение которого происходит с помощью ПДК в ходе окислительного декарбоксилирования (удаление СО2 и добавление ацетильной группы). В этом процессе учавствуют ко-ферменты (витамины) В1, В2, РР, липоливая и пантоеновая к-та
* повышение НАД+ стимулирует оксил.декарбокс. пирувата,а повышение ур-ня АТФ и НАДН снижает обр-ие ацетил-Коа из пирувата.
инфа о синтезе глюкозы из оксалоацетата и оксалоацетатат из пирувата тут http://biochemistry.ru/biohimija_sev...art52-343.html
Нет. Не лучше.Цитата:
Сообщение от Scandinavia
Категорически хромает логика изложения.
откуда пункты 4, 5 и 6?
6 пункт отсюдаЦитата:
Сообщение от Д.С.
https://studfiles.net/preview/2465631/
https://dymentz.blogspot.com/2018/03...?view=flipcard
5 пункт
вики
Таким образом, глюкагон в печени, стимулируя распад гликогена, способствует поддержанию глюкозы в крови на постоянном уровне. Глюкагон также активирует глюконеогенез, липолиз и кетогенез в печени.
То что глюкагон выделяется альфа клетками пж когда падает уровень глюкозы я еще со школьного курса биологии помню
что не так с логикой и где ошибки?
замечание ВладимираФо исправлено
Ацетил-КоА не может направляться в печень; в молекулы попадают глюкоза, VLDL, кетоны.Цитата:
Сообщение от Scandinavia
Это синтенз кетонов может быть только в печени.
По ссылке говорится про другое.
Что при избытке ацетил-КоА активируется тиолаза в митохондриях печени. И это корректная информация.
спасибо, точнее тогда написатьЦитата:
Сообщение от vladimirfo
"Ацетил-Коа, образовавшийся в клетках печени, используется для синтеза кетоновых тел" ?
Тоже не совсем верно...
2 ацетил коА - Ацето-ацетил КоА - HMG-CoA - Ацетоацетат - Бета-гидроксибутират
и это без ферментов и без того, где нужен дополнительные ацетил коА
Все реакции обратимые
если мы рассмативаем кетоны как конечный продукт, то можно говорить, что из ацетил ко А) но это как пируват, NADH и АТФ из глюкозы, хотя гликолиз - 10 реакций.
в общем добавила ссылки, кое что переписала, статья добавлена в группу
Кетогенная диета - редакция, наука, переводы.
https://www.facebook.com/groups/131787607505190/
кому есть чем возразить, милости просим к дискуссии :)
Владимир, схема упрощена, без промежуточных этапов, иначе листа А4 не хватит, в исследованиях часто пишут "схема упрощена", иногда это полезно, такой формат :)Цитата:
Сообщение от vladimirfo
спасибо за Ваши подсказки, я все учла
Дендритные клетки иммунной системы
Дендритные клетки – часть иммунной системы организма. Их сооткрывателем и открывателем ряда их ключевых функций был Ральф Штейнман [1,2], за что в 2011 году он получил Нобелевскую премию. По воле случая получилось так, что доктор Штейнман был единственным, кому Нобелевская премия досталась посмертно (сама по себе премия присуждается живым людям). Казус заключался в том, что смерть господина Штейнмана и объявление о присуждении ему премии произошли в один день (в пятницу), но о смерти было объявлено только в понедельник. Комитет Нобелевской премии решил, что технически на момент объявления победителя доктор Штейнман был жив, и ситуацию не стали «переигрывать».
Дендритные клетки (Dendritic cells, DCs) получили свое название за внешнюю схожесть с дендритами нейронов. Они являются частью врожденного иммунитета и играют важную роль в активации адаптивного иммунитета.
Цель заметки – раскрыть базовые принципы активации Т-клеток дендритными клетками и познакомить читателя с необходимой терминологией.
Содержание заметки:
- Врожденная и адаптивная иммунная система;
- Общие принципы функционирования врожденной иммунной системы;
- Pathogen-associated molecular patterns (PAMPs) и pattern recognition receptors (PRRs);
- Небольшой фокус на дендритных клетках и интерфероне I типа.
- Коротко о разных видах клеток адаптивной иммунной системы;
- Дендритные клетки и их функции:
- Antigen presenting cells и активация Т-клеток;
- MHC-белки и пептидные «сигнатуры» микробов;
- Разница MHC I и MHC II;
- Активация дендритных клеток молекулярными паттернами микробов;
- CCR7 (рецептор хемокина 7) и миграция в дендритных клеток в лимфоузлы;
- Циркуляция наивных Т-клеток и попадание их в лимфоузлы;
- Презентация антигена дендритными клетками и принцип «двойного рукопожатия»;
- Активация, экспансия и деактивация Т-клеток.
Рассказ не хочется ограничивать исключительно нюансами функций DCs. Хочется, чтобы эта информация накладывалась на какую-то базу о работе иммунной системы. При этом попытки охватить все и сразу не будет. Комплиментарная система, подробности создания и работы антигенов, активация B-клеток и многого-много другого в заметке не будет.
Врожденная иммунная система
Innate immune system (врожденный иммунитет) – мгновенно реагирует на заранее определенное и небольшое количество патогенных паттернов;
Adaptive immune system (адаптивный иммунитет) с задержкой реагирует, но на любое антитело. В последствии запоминая антитело, и в последующие разы реактивно на него реагируя.
http://vladimirfo.com/wp-content/upl...7371821598.png
Основной клеточный состав врожденной иммунной системы:
- Циркулирующие в крови клетки:
- Нейтрофилы, фагоцитируют бактерии, но быстро погибают (в течение часа), секретируют цитокины итд;
- Моноциты, преобразовываются в макрофаги при попадании в ткани;
- Дозорные клетки (sentinel cells):
- Маркофаги, фагоцитоз микробов и мертвых клеток (в основном нейтрофилов), секретируют цитокины, несколько месяцев жизни итд;
- Тучные клетки (mast cells), секретируют цитокины, гистамины итд;
- Дендритные клетки, запускают антивирусный ответ, активируют Т клетки итд.
Дозорные клетки находятся в тканях и реагируют на микробы после пересечения последними эпителиальных барьеров кожи и кишечника.
Циркулирующие клетки иммунной системы находятся в крови. И при воспалении попадают в нужные ткани.
Примерный порядок активации врожденного иммунитета:
- Микробы пересекают эпителиальные барьеры;
- Рецепторы дозорных клеток опознают «непрошенных гостей»;
- Дозорные клетки секретируют провоспалительные цитокины;
- Цитокины связывают на рецепторах эндотелия;
- Что активирует молекулы адгезии внутри сосудов;
- Различные молекулы адгезии с разной аффинитивностью связываются с соответствующими лигандами на поверхности циркулирующих иммунных клеток:
- Например, e-selectin связывается с низкой аффинитивностью с лингадом e-selectin на нейтрофилах, что затормаживает их движение;
- I-CAM связывается с высокой аффинтивностью с LFA-1 белком иммунной клетки, что останавливает иммунную клетку;
- После полной остановки иммунные клетки просачиваются с воспаленную ткань и начинают все доступными им способами уничтожать микробы;
- Первыми приходят нейтрофилы, фагоцитируют бактерии и через пару часов погибают сами; За ними приходят моноциты, превращаются в макрофаги и «подъедают» остатки трупов как микробов, так и нейтрофилов.
http://vladimirfo.com/wp-content/uploads/30FF1.png
Остается вопрос: как дозорные клетки врожденного иммунитета опознают микробы?
PAMPs (Pathogen-associated molecular patterns) – паттерны молекулярных патогенов;
PPRs (Pattern recognition receptors) – рецепторы, опознающие паттеры.PAMPs:
- Вирусные (находятся внутри клетки):
- ДНК;
- Односпиральные РНК;
- Двуспиральные РНК
- Бактериальные (в большей степени на поверхности клетки):
- Паттерны Грам-отрицательные паттерны:
- Липополисахариды (LPS) клеточной стенки;
- Флагеллины («жгутики» для перемещения);
- Паттерны Грам-положительных бактерий:
- Флагеллины;
- Тейхоивые кислоты;
- Пептидогликаны
http://vladimirfo.com/wp-content/upl...e-Bacteria.jpg
Бактерии уничтожаются при помощи фагоцитоза и разрушения их клеточной стенки.
Цепочка будет такой: бактерия связывается с PPRs на поверхности клетки (так называемые TLRs toll like receptors) → димеризация рецепторов и запуск цепочки внутриклеточных сигналов ˧ деактивация ингибитора Nf-Kb → выраженность транскрипторного фактора Nf-Kb → клеточные изменения, в частности секреция цитокинов TNFα и IL-1.
Плазмоцитоидные дендритные клетки и антивирусный ответ
С вирусами ситуация чуть интересней, и тут к нам возвращаются дендритные клетки.
Дендритные клетки реагируют на вирусные PAMPs секретированием интерферонов 1 типа. INF type 1 приводят клетки (например, эпителия) в противо-вирусное состояние. Которое заключается в большей подверженности апоптозу зараженными клетками, выраженности белков/ферментов, которые мешают вирусу размножаться и которые могут наносить урон ДНК/РНК вируса.
Сами клетки в противовирусном состоянии также способны секретировать INF type 1.
Дендритные клетки
Необходимые вводные закончились, пора приступить к antigen presenting cells. К антиген презентующим клеткам относятся дендритные клетки, макрофаги и B-клетки.
В дальнейшем речь будет идти о том, как DCs активируют Т-клетки адаптивной иммунной системы.
Т-клетки, MHC I и MHCII
Т клетки своими рецепторами могут воспринимать только пептиды, представленные им на MHC белках антиген презентующих клеток.
MHC II
- Отвечает за бактерии;
- Дендритные клетки интернализируют бактерии, уничтожают их в лизосомах, в итоге мы получаем пептидную «сигнатуру» бактерии;
- MHC с пептидом отправляется к мембране;
- MHC II связываются с рецепторами CD4+ клеток (T helpers, которые активируют B-клетки и клетки врожденной иммунной системы;
- MHC II есть у антиген презентующих клеток.
MHC I
- Отвечает за вирусы (тему опухолей пропустим);
- Вирусный белок проходит юбиквинацию и становится доступных протеазам;
- Протеаза «расщепляет» вирусный белок до пептидов;
- Вирусный пептид с помощью транспортера TAP попадает в эндоплазматический ретикулум, откуда с MHC I комплексом попадает на мембрану;
- MHC I активирует CD8+ клетки (цитотоксичные T клетки, которые уничтожают зараженные вирусы;
- MHC I есть у большинства клеток, что объясняется особенностью вирусов.
http://vladimirfo.com/wp-content/upl...7937631ce8.jpg
Дендритные клетки. Активация и миграция в лимфоузлы
Для активации дендритных клеток должно произойти 2 события:
- MHC белок с пептидом микроба на поверхности клетки (значит он был так или иначе интернализирован и расщеплен до пептидов);
- PAMP рецепторы дендритных клеток должны быть активированными микробами;
При выполнении двух этих условий дендритные клетки выражают CD80/CD86 (подробнее чуть позже) и CCR7 (хемокин рецептор 7), выраженность которого приводит к тому, что DCs мигрируют в лимфососуды и по ним попадают во вторичные лимфо-органы. В частности, в лифмоузлы, где в межмембранном пространстве встречаются с Т-клетками.
Дендритные клетки активируют Т клетки
Т-лимфоциты путешествуют по крови по попадают с мемфоликулярное пространоство лимфоузлов при помощи кровотока и так называемых High endothelial venules (HEV).
Дело в том, что Т-клеток, аффинитивных определенному антигену, очень немного. Поэтому они путешествуют по организму, заходя ненадолго в лимфоузлы, куда активированные дендритные клетки попадают из тканей.
Для активации Т-клеток должно пройти 2 сигнала:
Сигнал 1. Антиген должен связаться с рецептором Т-клетки (нужна Т клетка с необходимой аффинитивностью рецептора;
Сигнал 2. Костимулирующие молекулы должны соединиться. Это B7-1 (CD80) и B7-2 (СD86) на стороне DCs и CD-28 на стороне Т-клеток.
Сигнал 1 без сигнала 2 приведет к апоптозу или анергии (угасание активной иммунной функции) Т-клетки.
После активация Т клетки проходят clonal expansion, активно делятся, их становятся десятки тысяч в случае с CD4+ и даже сотни тысяч в случае CD8+. Плюс Т-клетки после активации приобретают некоторые полезные фукнции.
Я опущу вопрос активации B-клеток Т-клетками, вопрос более глубокой функции T helpers и T killers. Остановлюсь только на активации Т клеток. В ткани они попадают примерно также, как циркулирующие в кроки клетки врожденной иммунной системы (см выше).
http://vladimirfo.com/wp-content/uploads/ReTbP.gif
http://vladimirfo.com/wp-content/uploads/timthumb.jpg
Деактивация Т-клеток
Любое воспаление (особенно цитотоксичное) чревато последствиями для организма. И этот процесс на уметь «тормозить».
В лимфоузлах это за это отвечает белок CTLA4 на Т-клетках, который связывается вместо CD28 с B7-1/B7-2. Это приводит к тому, что во время активации у нас будет только сигнал 1 и Т клетка будет неактивной.
Ткани выражают PD-1 лиганд (PD-1, programmed death), который связывается с PD-1 белком Т-клеток, что приводит к их exhaustion (истощению), то есть деактивации.
Моноклональные антитела, подавляющие функции CTLA-4 и PD-1, одно из последних слов в борьбе с раковыми заболеваниями.
Выводы:
- Дендритные клетки активируются двумя сигналами:
- MHC белком на мембране, на котором будет пептидный антиген;
- PAMPs микробов связывается с рецепторами DCs;
- Активированные дендритные клетки выражают CCR7, что позволяет им мигрировать через лимфо-сосуды в лимфоузлы и «искать» в междфоликулярном пространстве нужную Т-клетку;
- Активация Т-клеток включает в себя 2 сигнала:
- Сигнал 1 MHC с пептидом (антигеном) связываются с нужным TCR (T cell receptor);
- Сигнал 2, костимуляция CD86/CD80 DCs с CD28 Т-клеток;
- При наличии только сигнала 1 Т-клетки подвергаются апоптозу или анергии;
- После активации начинается экспансия и дифференциация Т-клеток, которая является одним из компонентов ответа иммунной системы.
Источники:
- The road to the discovery of dendritic cells, a tribute to Ralph Steinman;
- Ralph Steinman (1943–2011). Immunologist and cheerleader for dendritic-cell biology;
- Торможение лейкоцитов молекулами адгезии [видео];
P.S. Это было писать скучно, в виду пересказа без моего вклада, но необходимо для ряда последующих заметок.
Словарь по итогам заметки:
- Врожденная иммунная система:
- Дозорные клетки (тучные, макрофаги, дендритные – это только основные, есть и другие);
- Циркулирующие клетки (моноциты, нейтрофилы);
- Также врожденная иммунная система включает в себя барьеры (эпителий, муцин), белки и молекулы (комплименты, агглутинины);
- Адаптивная иммунная система: B-клетки, T-помощники, цитотоксичные Т-клетки;
- Дендритные клетки:
- MHC I,
- MHC II
- CCR7
- B7-1 (CD80)
- B7-2 (CD86)
- Т-клетки:
- CD28
- CTLA4
- PD-1
- Клональная селекция;
- Клональная экспансия
- Антиген-презентующие клетки (DCs, макрофаги, B-клетки);
- Анергия
Кето и некоторые аутоиммунные заболевания
Кето – высоко жировая и низко-углеводная диета, имитирующая положительные эффекты голодания (активация оси NAD+ > Sirt1 > PGC-1α) без катаболической части. Я довольно много касался метаболической составляющей вопроса, неврологической и даже клеточных механизмов, а вот до иммунологии не доходило.
Немного о CD4+ клетках
Т помощники (T helpers, Th далее) – это клетки адаптивной иммунной системы. Не менее корректный термин CD4+ (CD4 positive). Th активируются антиген презентующими клетками в во вторичных лимфоидных органах и помогают организму выработать ответ, специфичный патогену.
Патогены бывают разными, поэтому у CD4+ клеток есть свои подтипы, вырабатывающие свои клеточные химические сигналы:
Th1, основной цитокин интерферон гамма (IFN-γ), эти клетки связаны противодействием интрамолекулярным бактериям (например, Mycobacterium tuberculosis), которые умело противодействуют деградации и фагоцитозу, будучи внутри макрофагов; IFN-γ в том числе активирует функцию фагоцитоза, помогая «переварить» патоген;
Th2, основные цитокины: IL-4, IL-5, IL-13; Интерлейкин-5 активирует эозинофилы (гранулоциты), которые выпускают гранулы, помогающие уничтожать паразитов. IL-4 и IL-13 действуют на кишечник, увеличивая выработку мукуза (слизи) и увеличивают мотильность кишеника.
Th17, основной цитокин: IL-17; этот цитокин помогает сражаться с экстраклеточными патогенами (грибками, бактериями), привлекая в воспаленные ткани нейтрофилы и моноциты (в будущем макрофаги), которые их фагоцитируют. Также Th17 стимулирует клетки эпителия выделять так называемые дефенданты, естественные антибиотики, которые связываются с бактериями снаружи кожных покровов.
Все перечисленные выше цитокины – про-воспалительные и могут быть связаны с иммунными проблемами: будь то аутоиммунные заболевания (Th1, Th17) или аллергии (Th1, Th2).
Treg – это СD4+ клетки, регулирующие силу и продолжительность иммунного ответа. Чрезмерная активность Th1 может привести к образованию гранулём (куча МФ, окруженных Тh1 кольцом). Чрезмерная активность Th17 может привести к урону тканям, например.
Th17, IL-17 и аутоиммунные заболевания
Первое же заболевание, которое ассоциируется с IL-17 – это, конечно же, псориаз. Другие заболевания, которые ассоциируются с IL-17: ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит (болезнь Бехтерева), болезнь Крона, рассеянный склероз и некоторые другие.
Довольно много шума наделал не так давно секукинумаб компании Новартис, моноклональное антитело к IL-17 (он же IL-17A). «Маб» в конце действующего вещества обозначает monoclonal antibody (моноклональное антитело), молекулы, связывающиеся с профильными антителами и влияющие на секрецию цитокинов.
С моноклональными антителами есть 2 большие проблемы:
- Цена (разработка нового лекарства обходится фарме в среднем в 2-5 млрд долларов), за что фарма попросит заплатить потребителя;
- Недостаточная изящность работы. Мы подавляем основной цитокин Th17, что равно большему шансу экстраклеточных инфекций (бактериальных, кандидоза итд). Что подтверждается исследованиями самой Novartis.
Кето, IL-17 и псориаз
Довольно часто оказывается, что среда, образ жизни и даже диета могут быть регуляторами иммунного ответа.
Давно не секрет, что летом шанс на ремиссию псориаза увеличивается. Витамин D подавляет производство IL-17 клетками Th17.
У кето есть схожий эффект, размеру на анализе статьи The effects of ketogenic diet on the Th17/Treg cells imbalance in patients with intractable childhood epilepsy.
Исследователи взяли 28 детей с эпилепсией неясной формы + контрольную группу.
До и после замеряли интересные маркеры воспаления.
После кето снизилось количество Th17 клеток и повысилось количество Treg.
http://vladimirfo.com/wp-content/uploads/gr2_lrg.jpg
С более детальными маркерами не менее интересно:
IL-17A. Основной про-воспалительный цитокин Th17, его концентрация на кето у детей-эпилептиков заметно снизилась. Самый важный результат, позволяющий говорить о кето как о противовоспалительной диете.
Foxp3. Основной оркестрирующий белок Treg. Его рост на кето говорить об увеличении функции Treg.
RORγt. Транскрипторный фактор, важный для дифференциации Th17. Его снижение на кето – в большей части случаев можно расценивать противовоспалительный эффект.
GITR. Белок, который выражают Treg, растет на кето.
CTLA-4. Белок Т-клеток, связывающийся с дендритными клетками таким образом, чтобы те, не могли активировать Т-клетки. Подробнее в профильной заметке. Больше CTLA-4 – больше деактивации и анергии Т-клеток.
Подавление IL-17A, RORγt – цели фармакологический терапий для аутоиммунных заболеваний.
Выводы
- Кето подавляет функцию Th17 и усиливает функцию Treg, что может быть полезно при псориазе, ревматоидном артрите, болезни Бехтерева, болезни Крона и некоторых других аутоиммунных заболеваниях.
- При этом мы ничего не блокируем моноклональными антителами, оставляя организму простор для саморегуляции;
- Эффект иммуннодепрессанта – это всё это обоюдоострый меч. Вероятно даже с кето.
Кстати, на счет частностей.
Это немного не мое.
Как учат меня сейчас - это очень доступно объясняют базу, затем очень хитро и заковыристо ее тестируют на частностях и примерах.
Разбирать частные выводы иногда полезно, но для образования сделавшего частные выводы и задавшего вопрос крайне вредно.
Правильно, думаю, сказать да или нет.
И если нет, то спросившему нужно самому возвращаться к базе и разбираться в ней до тех пор, пока любой частный вывод не будет представлять проблемы.
Например, кто-то плохо понимает почему гидрофобные молекулы и части аминокислот, липидов "объединяются" - человек не понимает основы биохимии. Недостаточно много о них думал.
Свободную энергию Гиббса, грубо говоря, что является выгодными биохимическим процессами с точки зрения термодинамики.
ΔGchange in free energy=ΔHchange in enthalpy−TΔS(temperature) change in entropy
После 9 месяцев кето столкнулся с проблемой сильного сужения сосудов. После выхода всё вернулось на место. (Витамины, натрий, калий, магний всё по рекомендациям, но всё-таки что-то я пропустил).
Да, Владимир прав, что кето должно быть строго сезонным.
У меня на кето уменьшалось количество АЛТ/АСТ, ферменты, связанные с катаболизмом гепатоцитов. Это хорошо.
Но растет билирубин (у меня синдром Жильбера, рецессивный носитель, но на 80% все равно у носителей подавляется фермент, отвечающий за билирубин).
Щелочная фосфатаза была ниже нормы и продолжала снижаться.
Это можно объяснить общим истощением, которое всегда плохо влияет на печень.
Но может объясняться и кето.
В будущем буду тщательно смотреть как именно кето влияет на ферменты печени и на желчный пузырь.
Может быть сильный минус для кето, если это так.
[QUOTE=Jesaul;197912]После 9 месяцев кето столкнулся с проблемой сильного сужения сосудов. После выхода всё вернулось на место. (Витамины, натрий, калий, магний всё по рекомендациям, но всё-таки что-то я пропустил).
Да, Владимир прав, что кето должно быть строго сезонным.[/QUOTE
А в чем заключалось сужение сосудов? Повышение артериального давления? Мигрень?