LinkBack URL
About LinkBacks
Депрессия, метилирование и нутриенты
Депрессия – самая распространенное психическое расстройство [1, 2, 4].
Текущий подход к ее лечению – комбинация психофармакологических препаратов и [в лучшем случае] поведенческой терапии [2, 3, 4]. Фармакологические средства – интерес очень небольшой группы специалистов, пока не вижу смысла их освещать. Сейчас я хочу сконцентрироваться на патофизиологии и некоторых функциональных способах борьбы с этим заболеванием.
Для понимания текущего материала обязательна к чтению моя заметка «Метилирование и психическое здоровье». Брайан Уолш – американский психопатолог и исследователь, который с 70-х годов тестировал дисбаланс нутриентов у психически нездоровых людей. Изначально это были убийцы. После ряда тщетных попыток Уолш обнаружил, что у них понижен цинк и есть переизбыток меди.
Итоговый список дисбалансов нутриентов, коррелирующих с психическими расстройствами оказался не такой большой: метилирование, B6, глутатион, цинк, медь, пирролурия, отравление тяжелыми металлами и другие. Метилирование – отдельная очень большая тема с набором переменных внутри этой темы. Эти нутриенты влияют на синтез нейтротрансмиттеров и активность рецепторов нейронов.
Кроме этого Уолш и со своей командой провели десятки тысяч тестирований на уровни нейтротрансмиттеров и ключевых нутриентов.
По сути это первая полновесная попытка создать функциональную классификацию психических расстройств, где виден не только дисбаланс биомаркеров, но и ясны пути [вспомогательной] терапии.
Именно по этой причине я считаю книгу Уолша Nutrient Power обязательной для прочтения всех психопатологов и интересующихся темой психического здоровья.
Депрессия и в истории человечества
Отсылки к заболеванию есть в Ведах, в Ветхом Завете (король Саул) и прочих древних текстах. Депрессия с нами давно.
Гиппократ объяснял депрессию приливом желчи к мозгу. У Платона депрессию вызывали мистические силы. Цицерон считал депрессию результатом определенного опыта человека и рекомендовал подобие терапевтических бесед.
За полторы тысячи лет прогресс понимания болезни не преуспел, но ХХ век прошел под флагом весьма значимых открытий. К середине ХХ века стали считать, что депрессия – результат химического дисбаланса работы мозга. К этому выводу пришли, так как резерпин и изониазид меняли концентрацию нейтротрансмиттеров мозга и влияли на депрессивную симптоматику [2].
Постепенно наука в 70-х подошла к пониманию сниженной активности серотонина и в меньшей степени норэпинефрина в мозгу. Затем появились трициклические препараты, МАО-ингибиторы и в дальнейшем СИОЗС, которые помогали улучшить симптоматику в рамках этой парадигмы.
Депрессия сегодня. Диагностика и лечение
Депрессия и другие психические расстройства на текущий момент диагностируются по набору симптоматики. У нас есть 6-15 критериев, 2/3 которых должны проявляться в течение шести и более месяцев. Далее в «ручном» режиме подбираются препараты. Обычно по цепочке СИОЗС{Н} – три(тетра-)циклические антидепрессанты – МАО-ингибиторы [3]. У всех групп значимые побочные явления. Например, первые две делают человека «роботизированным», снижая возбудимость его лимбической системы, и почти всегда значимо портя человеку половую жизнь [3]. При этом действие препаратов очень различно. Вот несколько примеров.
Флуоксетин (Прозак) снижает обратный захват не только серотонина, но и дофамина. Искусственное повышение концентрации нейтротрансмиттеров снижает со временем чувствительность рецепторов к серотонину и дофамину. Снижение дофамина еще более опасно, чем серотонина. Это стимулирует человека к импульсивному поведению, которое может способствовать быстрому выбросу дофамина. Уже притчей во языцех стала анекдотическая (при этом реальная) способность флуоксетина склонять мужчин к гомосексуализму. Это классическая дофаминовая история.
Бупропион работает не через серотониновые (5-HT), а через дофаминовые (DA) и норадреналиновые (NE) рецепторы. При этом повышение чувствительности NE-рецепторов означает кратное увеличение рисков со стороны сердечно-сосудистой системы.
Тразодон кроме подавления обратного захвата серотонина, этот препарат блокирует 5-HT2 рецепторы. Что снижает нежелательные явления, связанные с тревогой и сексуальной дисфункцией, но вносит ненужный хаос в работу коры мозга, где 5-HT2R и распространены. И в долгосрочной перспективе это только угнетает общую функцию мозга.
Если мы коснемся тетрациклических препаратов, то Миртазапин кроме всего прочего является антагонистом H1 гистаминовых рецепторов. Это в том числе антигистаминное (противоаллергическое) средство.
Антидепрессанты у нас получаются довольно мозаичным нагромождением препаратов с разным фармакологическим действием и целевыми рецепторами. При этом все они сумели доказать свою эффективность в клинических исследованиях. То есть в разных случаях воздействие на 5-HT рецепторы, или на DA рецепторы, или NE рецепторы, или на гистаминовые рецепторы приводило к значимому улучшению симптоматики. Это я еще не упоминаю «альтернативные» варианты: псилоцибин, MDMA, кетамин, CRFR-1, пептид P, NMDA-агонисты и даже ФНО-α блокаторы и многие другие направления исследований.
В итоге депрессия у нас получается нагромождением симптомов и вариантов лечения, сквозь которые врач должен «на ощупь» пробираться с пациентом. Подбирая под него препарат без каких-либо четких ориентиров.
Это всё равно, что в травматологии у нас была бы только боль, без возможности сделать снимок или даже «открыть и починить» пациента. На основе характеристик боли мы должны были бы выписать мазь и ждать, поможет она или нет. Не смотря на огромный прогресс психофармакологии, этот архаичный подход, - примерно то, что мы имеем в психопатологии. Мы не можем взять кровь, фМРТ только в трети случаев нам чем-то значимо поможет, мы на основе симптомов выписываем препараты, ожидая выздоровления, но при этом недостаточно хорошо представляя то, что происходит в организме пациента и как это можно исправить.
Иногда у нас есть ярко выраженный гормональный дисбаланс (половые гормоны, гормоны щитовидной железы) и вторичная депрессия. Исправление гормонального дисбаланса автоматически убирает депрессивную симптоматику. Но это далеко не бОльшая часть клинических случаев.
В этой связи классификация Уолша на основе дисбаланса нутриентов делает типологию депрессий более осмысленной с функциональной точки зрения. И самое главное, дает рекомендации по лечению конкретного пациента и маркеры «обратной связи», по которым мы можем отслеживать прогресс терапии.
Депрессия. Классификация по Уолшу
Депрессия по Уолшу разделятся на пять фенотипов:
- Undermethylation (недостаточная функция цикла метиловых групп CH3); 38%
Сниженные серотонин и дофамин- Дефицит фолата; 20%
Повышенные серотонин и дофамин- Переизбыток меди; 17%
Повышенный норэпинефрин- Pyrrole disorder (пирролурия); 15%
Сниженные серотонин и дофамин- Отравление токсичными металлами (5%)
Исследования Уолша подтверждают то, что депрессия – набор схожей симптоматики у различных заболеваний. И необходимы различные подходы в лечении различных фенотипов депрессии.
Немного биохимических вводных
Фолиевая кислота – очень мощный стимулятор метилирования. При этом люди с недостатком метаболизма метиловых групп зачастую плохо на них реагируют. А пациенты с избытком функции метилирования (overmethylation) прекрасно себя чувствуют, употребляя фолаты. Вопрос: почему?
Фолиевая кислота активирует ферменты ацетилаз, которые изменяют «хвостики» гистонов и как следствие меняют экспрессию генов, увеличивающих активность транспортного белка SERT.
То есть фолиевая кислота способствует обратному захвату серотонина и как следствие снижает концентрацию 5-HT. Депрессия при этом усиливается у undermethylated, и ослабляется у overmethylated.
Таким образом для пациентов с недостатком метилирования риски принятия фолиевой кислоты значительно превышают пользу улучшения метилирования благодаря ней же.
SAMe (Гептрал, S-аденозилметионин), меняет функцию гистонов, блокирует синтез транспортных белков, что повышает концентрацию серотонина и дофамина. Кроме нормализации функции метилирования этот препарат таким образом может помочь при депрессии.
Повышают концентрацию серотонина: SAMe, метионин, триптофан (прекурсор серотонина);
Снижают нейтротрансмиссию дофамина: Фолиевая кислота, ниацин/ниацинамид, DMAE/холин, марганец.
Снижают концентрацию норэпинефрина: ГАМК, фолиевая кислота, ниацин/ниацинамид, пантотеновая кислота, цинк.
Депрессия. Undermethylation фенотип
Физиологические признаки:
- Повышенная концентрация гистаминов;
- Низкое SAMe/SAH соотношение;
- Низкая концентрация базофилов;
- Низкая активность серотонина
Черты:
- ОКР тенденции;
- Сезонное аффективное расстройство;
- Соревновательные / перфекционисты;
- СИОЗС как правило эффективны;
- Внешне спокойны, внутренне напряжены;
- Сильная воля;
- Высокое либидо;
- Сезонные аллергии
Используются в лечении:
- SAMe;
- Метионин;
- Кальций;
- Магний;
- Цинк;
- Триметилглицин;
- Витамины B6, C, E;
- Инозитол
Депрессия. Низкофолатный фенотип
Физиологические признаки:
- Низкая концентрация фолатов;
- Низкая концентрация гистаминов;
- Повышенное SAMe/SAH соотношение;
- Повышенные NE/DA.
Черты:
Тенденции к тревоге, панике;
Несоревновательны;
- Нет дыхательных аллергий;
- Чувствительны к еде / химикатам;
- Нежелательная реакция на СИОЗС;
- Высокие музыкальные и артистические способности;
- Расстройство сна;
- Низкое либидо
Используются в лечении:
- Фолиевая кислота;
- B-12;
- Цинк;
- ГАМК;
- DMAE;
- Марганец;
- Ниацин/Ниацинамид;
- Витамины А, B-6, C, E;
Депрессия. Фенотип избытка меди
Физиологические признаки:
- Повышенная концентрация меди;
- Пониженный церулоплазмин;
- Пониженный цинк;
- Пониженная активность металлотионеина;
- Повышенные NE и адреналин (медь – один из кофакторов синтеза NE из DA)
Черты:
- 95% женщины;
- Невозможность выводить излишки меди;
- Высокая тревога;
- Склонность к послеродовой депрессии;
- Острая фаза болезни во время гормональных изменений (пубертат, гормональные контрацептивы, беременность, менопауза);
- Непереносимость эстрогена;
- Тиннитус (звон в ушах);
- Чувствительная кожа
Используются в лечении:
- Цинк; Повышается постепенно до пределов переносимости;
- B6;
- Нутриенты, активизирующие металлотионеин (цинк, глутатион, ацетилцистеин, селен);
- Марганец (не нельзя тем, у кого недостаток метилирования);
- Селен;
- Витамин С;
- Витамин Е
Депрессия. Фенотип избыток пирролов
Физиологические признаки:
- Пирролурия;
- Дефицит цинка;
- Дефицит B6;
- Чрезмерный оксидативный стресс;
- Низкие серотонин и ГАМК
Черты:
- Резкие скачки настроения;
- Плохо переносят стресс;
- Очень сильная тревога;
- Плохая краткосрочная память, нарушения чтения, плохо помнят сны;
- Чувствительность к свету, шуму;
- Плоха иммунная система;
- Плохой аппетит с утра;
- Ненормальное распределение жира;
- Плохо загорают
Используются в лечении:
- Цинк;
- B6, P-5-P
- Омега-6 (масло примулы, масло буры);
- Биотин
Депрессия. Фенотип отравления токсичными металлами
Физиологические признаки и черты:
- Отсутствие травмы или эмоциональных триггеров;
- Дистресс ЖКТ;
- Неумолимая депрессия;
- Умственная недостаточность (у детей);
- Металлический вкус во рту, неприятный запах изо рта;
- Раздражительность, гнев;
- Чувствительность к пище;
- Повышенный оксидативный стресс
Используются в лечении:
- Цинк;
- Марганец;
- Глутатион;
- Селен;
- Нутриенты, активизирующие металлотионеин;
- Кальций (при отравлении свинцом);
- Витамин С;
- Витамин Е.
Вместо выводов будут предположительные сроки терапии:
- Недостаточность метилирования: первые 2 месяца без результата, 6-12 месяцев на курс;
- Пирролурия: 1-4 недели до полноценного эффекта;
- Низкие фолаты: Явное улучшение 4 неделе; 3-6 месяцев на курс;
- Избыток меди: без улучшений на 3 недели; 60-90 дней на нормализацию уровня меди.
Источники:
- Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th Edition: DSM-5
- Nutrient Power: Heal Your Biochemistry and Heal Your Brain
- Руководство по клинической психофармакологии
- Oxford Textbook of Psychopathology
- https://www.walshinstitute.org/researchstudies.html
- https://www.walshinstitute.org/uploa...ssion_pp_2.pdf
Ответить с цитированием
Сообщение от Алексей Черепанов
Демографические исследования показали, что классический липидный профиль пациентов, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями, не сильно отличается от липидного профиля здоровых людей.Приблизительно у 50 процентов пациентов, страдающих сердечно-сосудистым заболеванием, уровень холестерина сохраняется в пределах нормы.Маленькие плотные частицы ЛПНП повышают риск возникновения сердечно-сосудистого заболевания в три раза.Традиционные анализы не устанавливают наличие риска возникновения сердечно-сосудистого заболевания, которые могут быть спровоцированы малыми плотными частицами ЛПНП и ЛППП.При нормальном уровне холестерина может быть повышен уровень опасных частиц ЛПНП, а при повышенный уровень холестерина не обязательно связан с риском возникновения инфаркта миокарда.Пациенты, которые якобы нуждались в лечении (с повышенным уровнем холестерина), оказались здоровыми, а здоровые (с низким уровнем холестерина) являлись представителями группы риска (см. изображения 1 и 2).
Социальные закладки