Summa Technologiae

[Д.С.]

Light therapeutics; a practical manual of phototherapy for the student and the practitioner, with special reference to the incandescent electric-light bath
by Kellogg, John Harvey,1852-1943

Published 1910

https://archive.org/details/39002011140895.med.yale.edu

[vladimirfo]

Проблема в том, что фототерапия и циркадные ритмы плохо вписываются в современную биохимическую парадигму здоровья.
Находится частица/молекула - ее в чем-то обвиняют - затем ее ингибируют (типа TNF-альфа белка) или стимулируют.

Я часто общаюсь с сотрудниками фарм-компаний. В том числе с исследователями.
Циркадные ритмы последний раз чушью назвали. Притом, что сказала это человек, которая обучалась лазерной химии.

Большая рефлексия по теме была в классическом уже эссе "Может ли биолог починить радио".
Живой пример - наше прошлое обсуждение анемии. Что ферритин высвобождаем железо под действием УФ-спектра. И что анемия, которая не лечится даже в/в введением железа, легко проходит за пару недель на солнце и свежем воздухе.

В моем личном понимании фундаментальные закономерности материи описывает физика, и они уже драйвят всю биохимию.

[Spit-it_Out]

В моем личном понимании фундаментальные закономерности материи описывает физика, и они уже драйвят всю биохимию.

[alabaychic]

А что такого может быть в утке ?
Ел её несколько месяцев, попытался вернуться к свинине и обнаружил что не наедаюсь ей.
Запёк утку. Стандартный кусок (меньше чем свинины) и сыт.

[vladimirfo]

Голодание: молекулярные механизмы и клиническое применение
Fasting: molecular mechanisms and clinical applications

Как я уже говорил ранее, кето-диета была создана в 1921 году как способ имитировать голодание и его бонусы для здоровья. Для этих же целей можно использовать периодическое голодание. Один из видных исследователей этого поля является Вальтер Лонго, его обзорное исследование 2014 года, я хочу изложить в тезисах.

Простые организмы
E. coli при переносе из питательного раствора в безкалорийный живет в 4 раза дольше. Эффект обращается добавлением нутриентов, но не ацетата. Так как ацетат – источник углерода, связанный с голоданием. Как видим, даже у одноклеточных организмов есть подобие альтернативных источников энергии и углерода на период голодание. Сразу напрашивается аналогия между глюкозой/кетонами у млекопитающих.

S. cerevisiae (пекарские дрожжи) при смене питательного субстрата на воду живут в 2 раза дольше, также у них усиливается сопротивление ряду внешних стрессоров. Деактивация ряда сигнальных путей при голодании приводит к активации защитных транскрипторных факторов, в том числе влияющие на супероксиддисмутазу (защищаешь организм от реактивных видов кислорода) и белки термо-шока.

Во время голода бактерии и дрожжи аккумулируют кето-подобную уксусную кислоту.

C. elegans (нематоды) тоже увеличивают продолжительность жизни во время голодания. А вот мухам голодание не продляет жизнь. Ограничение калорий продлевает жизнь дроздофиле, но к коротким периодам голодания они чувствительны.

Адаптация у млекопитающих
Во время голодания млекопитающие переключаются на глюкозу не из печени, кетоновые тела и свободные жирные кислоты. Кетоновые тела создаются из ацетил-КоА, созданного бета-оксидацией жирных кислот в гепатоцитах и конвертацией кетогенных аминокислот. В период голодания к глюкозе добавляют ацетоацетат и бета-гидроксибутират.

После опустошения печеночного гликогена печень с помощью глюконеогенеза синтезирует примерно 80 грамм глюкозы в день, которые утилизируются в основном в мозге. Большинство людей могут без еды прожить больше 30 дней. Королевские пингвины, например, больше 5 месяцев. Мозг тоже переходит на потребление кетонов в период голодания.

У дрожжей глюкоза, уксусная кислота, этанол, но не глицерин ускоряют старение. Глицерин, таким образом, источник углерода, который утилизируется клетками, но не ускоряет старение. То есть различные источник углерода в период голодания влияют на клеточную защиту и старение. Кетоны и свободные жирные кислоты замедляют клеточное старение у млекопитающих.

Голодание и мозг
У млекопитающих серьезное ограничение калорий или отсутствие еды приводит к снижению размера большинства органов, но не мозга. С эволюционной точки зрения это говорит о том, что поддержание когнитивной функции в период голодания является первоочередной задачей. Ряд поведенческих черт животных лучше проявляется, когда они голодные и приглушены, когда они сытые.

Грызуны во время прерывистого голодания (IF) лучше проходят тесты на сенсорные и моторные функции. Это улучшение поведенческих характеристик ассоциируется с синаптической пластичностью и усиленным производством новых нейронов из нейронных стволовых клеток. Также сейчас внимательно следят за ролью нейротрофического фактора мозга (BDNF) в этих процессах, так как этот фактор модулирует аппетит, активность, периферийный метаболизм глюкозы и автономный контроль сердечно-сосудистых и гастроэнтерологических систем.

Ограничение калорий (CR) значительно повышает концентрацию адипонектина (гормон, синтезирующийся жировой тканью, кардиопротекторный эффект), подавляет рост опухолей. Грелин во время голодания престарелых мышей улучшает синтез тимоцитов и функцию периферийных Т-клеток.

Имеет место периферийная эндокринная адаптация к голоду с помощью NPY-пептида, и его активности в гипоталамусе.

Имеем: эндокринную адаптацию, стимуляцию иммунных клеток, увеличение активностей нейронных сетей мозг, связанных с BDNF, улучшается синаптическая пластичность – улучшается способность противостоять стрессу.

Голодание, старение и болезни у грызунов

Старение и различные виды голодания
С мышами экспериментируют двумя видами голодания: прерывистое голодание (IF), периодическое голодание (PF) [далее по тексту я не особо затрудняю себя точностью определениях тех или иных форм голодания – очень уж похожи]. Прерывистое (intermittent fasting) – это циклы голодания обычно по 24 часа с промежутком в один-несколько дней. Периодическое голодание – циклы голодая в 2 и более дней с перерывами как минимум неделю (пока мыши восстановят нормальную массу). Разница в молекулярных изменениях, вызванных различными режимами голодания. У IF более части, но менее сильные эффекты, чем у PF.

Голодание через день в зависимости от особи продлевает жизнь вплоть до +80%. Прерывистое голодание через день работает на мышей лучше, чем голодание каждый 3-й или каждый 4-й день. IF + беговая дорожка продлевают мышам жизнь дольше, чем каждая из опций по-отдельности. После 10 недель периодического голодания (3 дня подряд в неделю) крысы были менее склонны к гипогликемии после 2 часов силовых плавательных нагрузок, так как они больше аккумулировали мышечного гликогена и триглицедиров.

Эффекты голодания схожи с эффектом аэробных нагрузок: увеличение чувствительности к инсулину, сопротивление клеточному стрессу, снижение кровяного давления, частоты сердечного ритма, улучшения вариабельности сердечного ритма и улучшения парасимпатического тонуса. Физические нагрузки и IF замедляют некоторые возрастные болезни за счет общего механизма клеточной адаптации.

Голодание (IF) у старых мышей приводило к снижению продолжительности жизни. Если практика начиналась с юных лет, то она либо увеличивала продолжительность жизни, либо не меняла.
В общем если во время голодания поддерживается нормальный вес и если экспериментируют на молодых и зрелых (но не старых) мышах, то эффект увеличения продолжительности жизни от голодания есть. Какие периоды голодания лучше всего продляют жизнь – пока до конца не ясно. Тут важно заметить, что большинство видов мышей не живут дольше 3 дней без еды.

Голодание и рак
Голодание через день значительно снижало инциденты лимфом у мышей и голодание 1 день в неделю замедляло спонтанный онкогенез у p-53 (ген, подавляет опухоли) дефицитных мышей. Тут важно заметить, что голодание сопровождалось снижением инсулина, глюкозы, ИФР-1, клеточной смертью и/или атрофией в большом количестве тканей и органов, в том числе печени, почек, и в период рефидов в этих тканях была абнормальная пролиферация. Когда мы соединяем это пролиферацию и канцерогены, то это может способствовать канцерогенезу и образованию предраковых повреждений и тканей.

Голодание в течение 2-3 дней защищало мышей от набора химиотерапевтических лекарств. Этот феномен называется differential stress resistance (DSR). Клетки рака снижают сопротивляемость стрессу, потому не способны защитить себя от последствий голодания. Также голодание увеличивает чувствительность клеток рака к химеотерапии. Differential stress sensitizing (DSS) – избирательное повышение чувствительности, основано на знании того, что в раковых клеток есть множество мутаций, позволяющих им активно размножаться в стандартных условиях, но делающих их менее живучими в экстремальных условиях. Химиотерапия и голодание повышают шанс выживания с последующих отсутствием рака на 20-60% лучше, чем химиотерапия или голодание по-отдельности. Гипотеза предыдущих лет, что рак можно победить голоданием – лишь частично правда. Так как это эффективно для одних типов рака и неэффективно для других.

Голодание и нейродегенерация
По сравнению с мышами без ограничения в еде, в мышах с IF реже встречались нейронные дисфункции и нейродегенерация, и проявлялось меньше симптомов болезней Альцгеймера, Паркинсона, Хантингтона. В том числе среди мышей, генетически предрасположенных к этим заболеваниям. С эпилепсией такая же история.

Голодание снижает оксидативный стресс, улучшает клеточную биоэнергетику, улучшает сигнальную функцию различных нейротрофических факторов и снижает воспаление.
Периодическое голодание (IF) может способствовать восстановлению цепи поврежденных нервных клеток, стимулируя образование синапсов и новый нейронов из нейронных стволовых клеток.
Но при некоторых заболеваниям (например, ALS) голодание усиливает нейродегенеративные процессы, так как моторные нейроны не могут адаптироваться к стрессу голода.

Голодание и метаболический синдром
Метаболический синдром (МС) – ожирение, невосприимчивость инсулину, больше триглицеридов, давление, больший риск ССЗ, диабета, инсульта, болезни Альцгеймера. Мыши с неограниченной диетой с возрастом пришли к подобному фенотипу. В юных мышах можно добиться подобного, кормя их комбинацией большого количества жиров и простых сахаров.
Голодание обращает все аспекты МС у грызунов. Голодание в течение 1-3 дней также снижает урон инсульта печени и почкам.

Интересно то, что подобного эффекта можно добиться, убрав из рациона только трипфотан, незаменимую аминокислоту.

При ожирении у нас повышенные показатели инсулина и лептина, сниженные адипонектина и грелина. Голодание повышает чувствительность к инсулину и лептину, подавляет воспаление, стимулирует аутофагию, может приводить к положительным изменениям в кишечной микробиоте. С людьми сложность в том, что люди с ожирением часто не хотят голодать.

Голодание, старение и болезни людей

Голодание и старение
Клинические и эпидемиологические данные последовательны и говорят о том, что голодание заменяет процессы старения и ассоциированные с этим болезни. Эти же процессы ускоряются при чревоугодном образе жизни. Речь идет о:
1) оксидативном повреждении белков;
2) воспалении;
3) накоплении дисфункциональных белков и органелл;
4) повышенных глюкозе, инсулине, ИФР-1, хотя и дефицит ИФР-1 может быть связан с некоторыми патологиями.

Клинические признаки оксидативного стресса снижаются через 2-4 недели у астматиков при голодании через день. У женщин с избыточной массой тела и раком груди голодание 2 дня в неделю снижало оксидативный стресс и воспаление, а у пожилых людей снижало массу тела, количества жира и улучшало настроение. Дополнительными потенциальными антивозрастными эффектами можно считать подавление пути mTOR, стимуляцию аутофагии и кетогенеза.

К основным антивозрастным эффектам голодания относится снижение уровней ИФР-1, глюкозы и инсулина. Голодание от 3 дней снижает от 30% количество циркулирующего инсулину и глюкозы, также приводит к резкому снижению ИФР-1, повышенные значения которого вместе с повышенным инсулином ассоциируются с ускоренным старением и раком. Голодание в течение 5 дней снижает ИФР-1 на 60% и в пять раз повышая концентрацию ингибирующего ИФР-1 белка IGFBP1. Этот эффект на ИФР-1 обусловлен в основном белковым голоданием, в частности снижением незаменимых аминокислот. Однако ограничение калорий и снижение инсулина также способствует снижению ИФР-1. У людей ограничение калорий не снижает ИФР-1, если не связано с ограничением количества поступающих белков.

Эффект периодического голодания выше, чем у ограничения калорий и связан с меньшим количеством рисков из-за недоедания.

Голодание и рак
Потенциально голодание может быть полезно для раковых больных, но нет клинических данных об эффекте IF и PF в предотвращении рака. Снижение инсулина, глюкозы и ИФР-1 вместе с увеличенной концентрацией кетонов может создавать защитное окружение для поврежденной ДНК, снижать канцерогенез, в тоже время создавая враждебную среду для опухолей и предраковых клеток.

Повышенный уровень ИФР-1 ассоциируется с повышенным риском развития некоторых видов рака (привет стероидникам, даже ссылки дам: Чен и коллеги 2000, Джииованнучи 2000, Йоон и коллеги 2015 итд). И индивиды с дефицитом рецепторов ГР редко болеют раком.

Голодание повышает шанс того, что клетка с поврежденной ДНК самоуничтожится (апоптоз), тем самым защищает от предраковых клеток.

Голодание и нейродегенерация
Понимание воздействия голодания на когнитивные способности и нервную систему основывается сейчас на животных моделях (см. выше). После 3-4 месяцев ограничения калорий улучается вербальная память у женщин с избыточным весом и у пожилых людей. Пациенты с незначительной умственной недостаточностью после месяца гипогликемической диеты демонстрируют улучшения визуальной памяти, улучшенные биомаркеры спиномозговой жидкости (AB-метаболизм), улучшенные показатели биоэнергетики.

Голодание, воспаление и повышенное давление
Во время голодания (3 недели) воспалительные процессы и боль при ревматоидном артрите сокращаются. Но при возвращении к обычной (стандартной американской) диете симптомы РА возвращаются, только если диета не становится низковоспалительной (в исследовании вегетарианская как таковая).

Комбинация голодания и изменения диеты давало результаты, которые длились 2 года или более. Таким образом, голодание + изменение диеты отлично подходит для больных ревматоидным артритом. И это довольно качественные исследования, потому что у базового было как минимум 4 контрольных, всё с последовательными результатами, что для диетологии и питания – большая редкость.

Периодическое голодание снижает TNFα и керамиды у астматиков в течение 2 месяцев IF. Водное и другие виды голодания снижают повышенное давление. В среднем в течение 13 дней водного голодания систолическое давление падает ниже 120 у 82% испытуемых с пограничной гипертонией. При возврате диеты результаты держатся около 6 дней.

Голодание и метаболический синдром
Результаты аналогичны мышиным. Голодание снижает все маркеры метаболического синдрома. Диабет меньше распространен у тех, кто не практикует формы голодания. У здоровых молодых людей (ИМТ 25) IF улучшало забор глюкозы, повышало концентрацию кетонов и адипонектина, без значимой потери веса.

Периодическое голодание позволяет улучшить метаболизм глюкозы без потери веса.

Заключение
Различные режимы голодания используются, чтобы получить положительные эффекты, при этом нивелируя вред продолжительного голодания.

Голодание улучшает чувствительность к инсулину, понижает кровяное давление, количество жира, ИФР-1, инсулин, глюкозу, атерогенные (вредные) липиды и воспаление. Голодание может помочь в целом наборе заболеваний и в борьбе с их последствиями: инфаркт миокарда, диабет, инсульт, нейроденегеративные болезни и так далее.

Основной механизм – адаптация организма к стрессу голодания, что позволяет справляться с большим стрессом (болезнью). Также голодание защищает ДНК от повреждений, подавляет клеточный рост, усиливает апоптоз поврежденных клеток, может замедлять/предотвращать развитие раковых клеток.

Но профильные исследования не проводились на детях, стариках, чрезмерно худых индивидах – голодание может быть потенциально для них опасно. Продолжительное голодание (от 3 дней) должно проходить под наблюдением врача.

Периодическое голодание (даже 12-24 часа) вместе с регулярными упражнениями – хорошая комбинация для большинства людей.

В клинической практике режим голодания должен подбираться в зависимости от болезней как самостоятельная или дополнительная терапия.

Периодическое голодание может не иметь эффекта увеличения продолжительности жизни при сохранении обычной диеты, лучше попробовать низкобелковую средиземноморскую или окинавскую диеты (0,8 грамма белка на 1 кг веса)

[alabaychic]

Д.С., ты где ?

[Д.С.]

Ааааа... цейтнот задолбал... Работа, тренировки (очень длинные).
Гм... опять же женщина время занимает (внезапно появилась вдова, которой я интересен чрезвычайно. Кстати, удивляюсь (или наоборот, уже не удивляюсь, пора бы привыкнуть) чувству юмора этой Вселенной - она фармацевт по образованию, сейчас провизор, хозяйка сети аптек).

[alabaychic]

цейтнот задолбал... Работа, тренировки (очень длинные).
Гм... опять же женщина время занимает

Это всё понятно, чё про утку скажешь ?

А что такого может быть в утке ?
Ел её несколько месяцев, попытался вернуться к свинине и обнаружил что не наедаюсь ей.
Запёк утку. Стандартный кусок (меньше чем свинины) и сыт.

[vladimirfo]

Бросаем курить: варениклин против псилоцибина

По данным ВОЗ от курения ежегодно умирают более 6 млн человек. Среди психически нездоровых людей курение количество курильщиков значительно выше, чем у нормальных. Например, среди шизофреников количество курильщиков доходит до 75% [1].


Давайте посмотрим, что есть у современной медицины, чтобы усилить когнитивно-поведенческую терапию или помочь бросить курить без поддержки психолога.


Варениклин (чантикс)
Варениклин – это препарат компании Пфайзер (создатели виагры), одобренный FDA в 2006 году для лечения курения. Он обещает результаты до 20% лучше, чем никотин-заместительная терапия или лекарства предыдущих поколений [1].


По механизму работы чантикс – частичный агонист α4β2 никотиновых ацетилхолиновых рецепторов в мозгу.


В 2016 году вышло крупное исследование (под эгидой Пфайзера) о безопасности варениклина и его нежелательных явлениях, применительно к человеческой психике. У чантикса были серьезные побочные эффекты со стороны психики, исследование Пфайзера было призвано сказать что-то весомое по этому вопросу.


Так как исследование было спонсировано самим Пфайзером, то смотреть его нужно куда более тщательно, чем обычно.


Изначально выбрали 11 186 людей, из который к моменту начала часть отсеяли сами исследователи из-за несоответствия критериям (каким не указано, возможно было слишком «психами»), часть отказалось. К началу исследования дошло 8 144 человека. Большая цифра. Хотя уже на этом этапе заметно, что трети изначально отобранных объявили отвод. С натяжкой, но это уже можно интерпретировать как манипуляцию результатами.


Дальше схема была простой. Чантикс или что-то другое – и через неделю бросайте курить. Курение проверяли вопросником, дыхательным тестом на монооксид углерода, побочные явления на психику скринили в соответствии с критериями DSM-IV-TR.


Курильщиком считался человек с показаниями монооксида углерода от 10 миллионных долей (ppm). Если от респондента не приходил опросник за неделю, то в результатах этой недели записывались результаты последующей (хе-хе). Если же не была опросника за последнюю неделю, то тогда уже человека считали курильщиком. При наличии опросника, но без теста дыхания, результаты последнего приравнивались к показателям ниже 10 ppm.


Из результатов берем самый дальний – 24 недели. Через 24 недели результаты чантикса было 21,8% бросивших курить. Побочных эффектов со стороны психики было 32% у здоровых людей, 39% у «психиатрической» группы. Держите в голове, что методология исследования такова, что успех чантикса завышен, а число побочных эффектом занижено фильтром участников исследования на старте.


Я понимаю, что Пфайзеру нужна была как можно большая выборка для исследования побочных эффектов, но для оценки эффективности варениклина лучше бы подошло лонгитюдное исследование (от 2 лет), даже на значительно меньшую группу. То есть это исследование хорошо описывает что ждать в плане потенциальных побочных эффектов со стороны психики и с какой вероятностью. Но в плане эффективности чантикса и соотношения пользы и вреда – только ставит дополнительные вопросы.


Псилоцибин
Вначале года вышло исследование Университета Джона Хопкинса о долгосрочном эффекте псилоцибина на прекращение курения.


Псилоцибин – частичный агонист 2A-серотониновых рецепторов и относится к группе сероторнергических галлюциногенов (запрещен в России). Псилоцибин (синтетический), не в форме грибов, конечно же, сейчас приходит испытания как лекарство от депрессии терминально больных людей (например) и для лечения зависимостей.


Исследование пилотное (15 человек). Сразу хочу заметить, что годовые расходы MAPS, одной из ведущих организацией, связанных с психоделиками, составляют $3,2 млн, а Пфайзер только на размещения ТВ-рекламы чантикса в США потратил $68,5 долларов. Сравниваю цифры 2015 года. Миллиардные возможности большой фармы и научная организация, на треть финансируемая обычными людьми, поддерживающими ее. Но вернемся к исследованию.


Через год 67% участников не курили. Это проверялось тестом на дыхание (6 ppm, более строгий критерий, чем у Пфайзера) и тестом мочи. Через 2,5 года 60% испытуемых не курили.


87% испытуемых считали, что псилоцибин был одним из самых важных опытов в их жизни. И качество жизни в целом участников исследования улучшилось после принятия вещества.


Псилоцибин VS чантикс
Тут сложно сравнивать «апельсины с апельсинами», но давайте попробую. Будет определить победителя по отдельным критериям и смотреть картину в целом.

Критерий	Варениклин	Псилоцибин	Победитель
Выборка	8 144	15	Варениклин
Продолжительность	Полгода	Год	Псилоцибин
Точность проверки	Анкета, дыхание (10 ppm)	Дыхание (6 ppm), моча	Псилоцибин
% эффективности	21,8%	67%	Псилоцибин
% побочных эффектов со стороны психики	32% (у здоровых)	До 10% (тяжелый опыт в процессе)	Псилоцибин
Качество жизни после	Не лучше	Заметно лучше	Псилоцибин

Выборкой варениклин не может выиграть за явным преимуществом. Тем более в процессе отбора участников, на мой взгляд, были определенные манипуляции, чтобы уменьшить количество потенциальных побочных эффектов.


У псилоцибина был 30-месячный фаллоу-ап, на который Пфайзер вряд-ли пойдет, учитывая что количество абсистентных участников с 3 до 6 месяцев падало с 31% до 21%. К году, вероятно, будет и того меньше, даже при значительных вольностях с проверкой курильщиков.


По количеству побочных эффектов со стороны психики напрашивается аналогия варениклина со статинами, которые помогают в 1% случаев, а приводят к серьезным нежелательным явлениям в 5% случаев.


Не смотря на маленькую выборку, % эффективности псилоцибина кажется очень интересным и напрашивающимся на дальнейшие исследования.

1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27986524
2. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27986524
3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27441452
4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27909165

[Д.С.]

Это всё понятно, чё про утку скажешь ?

Утка чаще бывает калорийнее свинины (если верить справочнику, то примерно в 2 раза ). У неё немного другой витаминно-минеральный состав. Есть витамин К2 МК-4.
И другой аминокислотный профиль - может и в этом быть дело.